文|《中國科學(xué)報》見習(xí)記者 趙宇彤 江慶齡
“又被拒稿了。”楊濤看著郵件，無奈地笑了笑。
在腸道菌群研究最火熱的時候，鋪天蓋地的論文在講述腸道菌群同減肥、衰老、癌癥等相關(guān)。楊濤卻走了一條不同尋常的路。他在實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠小腸中天然上皮內(nèi)淋巴細胞的發(fā)育會受飲食來源的核酸影響，與腸道菌群無關(guān)。
2019年底，當(dāng)一切準備就緒，團隊準備投稿時，卻突然發(fā)現(xiàn)，這項研究被國內(nèi)另一個實驗室搶發(fā)了。
都說科研中，不做第一就是失敗，楊濤也經(jīng)歷了漫長的失敗。Nature、Science、Cell、Nature Immunology……屢投屢敗，屢敗屢投。直到2024年年底，這篇論文終于在Nature Commications發(fā)表，以一種相對“慘淡”的方式收場。
2025年3月初，已是中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所（以下簡稱營養(yǎng)與健康所）副研究員的楊濤，在組會上收到另一項工作被Nature預(yù)接收的郵件。此時，他的心中閃現(xiàn)出陸游的那句詩“山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村”。這封郵件，他等了11年。
今年5月，這項研究成果正式發(fā)表，楊濤為論文第一作者，營養(yǎng)與健康所研究員錢友存、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱分子細胞卓越中心）研究員宋昕陽為通訊作者。
Nature論文截圖
細菌也有“外交官”
在漫長的進化中，人類不斷和形形色色的細菌交手，建立共生關(guān)系。僅在腸道中，就生活著10多個門類、1000多種隱形伙伴。
這些微生物不僅幫助消化食物，也通過釋放各類分子與宿主“對話”，在免疫系統(tǒng)中扮演關(guān)鍵的角色。
此前人體腸道內(nèi)關(guān)于共生菌與免疫系統(tǒng)的研究，大多集中于共性問題，探討如何保留有益細菌的同時，“一股腦”殺死有害細菌，防止它們傷害人體。
當(dāng)腸道菌群領(lǐng)域的“大佬”實驗室順著這個思路向臨床邁進時，楊濤和合作者卻對個體問題充滿好奇。在復(fù)雜的微生物群落中，如何在“茫茫菌海”中精準找到“對的菌”，并搭建一條精準的調(diào)控路徑？
在前期實驗中，他們發(fā)現(xiàn)小鼠腸道上皮細胞會分泌APOL9蛋白。這類似于一種“智能識別器”，能精準識別一類擬桿菌目細菌。楊濤解釋稱，APOL9蛋白也對應(yīng)著人類體內(nèi)的APOL2蛋白，它們可以識別擬桿菌目細菌膜上的一些代謝物，從而實現(xiàn)精準的“身份識別”。
不過，共生菌通常“定居”在腸道的特定區(qū)域內(nèi)。它們與人體之間還隔著一條細胞構(gòu)筑的防線——腸道上皮，其上部署了黏液層、抗菌蛋白、抗體等武器。一旦共生菌越界，就會被免疫系統(tǒng)識別為外來病原體，引起免疫反應(yīng)。
“APOL9蛋白更像細菌的‘外交官’，可以實現(xiàn)更友好、互助的接觸。”楊濤說，APOL9蛋白并非直接攻擊細菌，而是促使其釋放大量“信使”——納米級的外膜囊泡。這些外膜囊泡可以識別攜帶了特殊脂質(zhì)分子的共生菌，實現(xiàn)特異性結(jié)合。
楊濤
那么，這位細菌“外交官”是怎樣工作的呢？
研究團隊探索的腳步始終沒有停止。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)樹突狀細胞捕獲外膜囊泡后會激活免疫反應(yīng)，增強MHC-II分子的表達。MHC-II分子就像細胞表面的“警報系統(tǒng)”，能推動一類特殊免疫細胞的發(fā)育，顯著提升腸道對有害菌的防御能力。
這個結(jié)果刷新了人們對腸道菌群管理的傳統(tǒng)認知。“宿主蛋白可通過識別細菌脂質(zhì)標志物，觸發(fā)有益的免疫反應(yīng)，也可以通過主動的分子‘對話’實現(xiàn)腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡。”楊濤說道。
11年接力，兩度擱置
2014年，23歲的楊濤踏進徐匯區(qū)岳陽路的320大院——如今的營養(yǎng)與健康所和分子細胞卓越中心等科研機構(gòu)的所在地，正式開啟研究生生涯。
錢友存（三排右二）團隊，三排右三為楊濤
當(dāng)時的楊濤帶著年輕人的沖勁，對科研有著無窮的想象。國際上發(fā)展迅速的腸道菌群研究引起了他的關(guān)注。飲食習(xí)慣是否會對腸道菌群有影響？腸道菌群能否影響其他器官？除了腸癌，腸道菌群是否和其他癌癥有關(guān)？他暢想了無數(shù)可能的選題和方向，但受限于國內(nèi)當(dāng)時的科研條件以及實驗室的研究方向，絕大多數(shù)都擱置了。
那就做點能做的！彼時，宋昕陽是錢友存的一名博士研究生，他帶著楊濤對比了無菌小鼠和普通小鼠的腸道黏膜樣本，觀察到APOL9a/b在正常小鼠腸道中顯著高表達，且表達水平受到共生菌群的影響。
他們查閱文獻發(fā)現(xiàn)，整個APOL蛋白家族，除了“帶頭大哥”APOL1外，其他成員的功能都尚不清楚。這或許是一個腸道菌群研究領(lǐng)域的藍海！但很快，研究陷入低谷。楊濤嘗試了無數(shù)種方法，卻始終沒有找到與APOL9相互作用的共生菌，研究只能擱置。
直到2019年，楊濤和師弟結(jié)合流式細胞術(shù)與微生物組測序技術(shù)，建立了“APOL9-seq”新技術(shù)，進而發(fā)現(xiàn)APOL9能特異性結(jié)合一類常見的腸道細菌——擬桿菌目。“這項技術(shù)盡量保證了每一步操作的特異性，不斷排除錯誤選項，相當(dāng)于大浪淘沙，最后終于在眾多腸道菌群中找到了一種特定的共生菌。”楊濤說道。
團隊推測，細菌表面一定存在某一類特殊成分，但由于缺乏技術(shù)驗證手段，研究又一次被擱置。
轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2021年。在哈佛醫(yī)學(xué)院完成5年博士后工作的宋昕陽回國，和他一起回來的，還有當(dāng)時腸道菌群領(lǐng)域最新的研究方法和技術(shù)。宋昕陽構(gòu)建了一套非模式生物的微生物遺傳學(xué)操作和分析體系，并將基因編輯技術(shù)引入其中，使找到細菌表面的特殊蛋白成為可能。
宋昕陽（前排右三）團隊
“利器”在手，后面的一切就變得順理成章了。團隊很快發(fā)現(xiàn)，細菌表面有一類特殊的脂質(zhì)分子神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Cer1P）。進一步的研究表明，在體內(nèi)，APOL9如同掃描儀讀取條形碼一樣，識別Cer1P這一特殊條形碼，進而決定腸道微生物的命運。
極限補實驗
2024年6月4日，楊濤滿懷期待地投出了稿件。相比之前，楊濤多了份從容與淡定。
“我們投稿前做了充分的準備，反復(fù)打磨文本，同時也對審稿人的意見進行了一定預(yù)判。”楊濤說道。
楊濤
果不其然，Nature編輯很快安排了審稿。到7月底，審稿人的意見就返過來了，反饋整體比較積極，大部分問題也在他們的預(yù)料之內(nèi)。
唯獨一個問題比較棘手。其中一位審稿人希望他們提供一些直接的實驗數(shù)據(jù)，證明APOL9和Cer1P能夠互作。
在生理條件下，疏水的脂質(zhì)分子Cer1P偏向于無水環(huán)境，APOL9卻是親水的。制備一個同時適合兩種分子存在的溶液體系，本身就非常困難，此前鮮有人嘗試過。
編輯給了團隊6個月時間。
楊濤扛著壓力，在文獻中尋找蛛絲馬跡，同時反復(fù)摸索嘗試，不斷改進實驗方法。“連著失敗了好幾次，我有點崩潰了。”楊濤坦言，他中間也想過放棄，甚至已經(jīng)在思考怎么和審稿人解釋這個實驗做不出來也不影響最后的結(jié)果。
但錢友存和宋昕陽卻堅持要把這唯一的不完美補上。“如果做不出來，那就先不投了。”
已經(jīng)到了背水一戰(zhàn)的時刻，必須全力以赴。所幸的是，前期反復(fù)的失敗，已經(jīng)讓楊濤變得足夠堅韌。壓力最終沒有把他擊垮，而是轉(zhuǎn)化為再堅持一次的動力。終于，在第四個月的時候，經(jīng)過數(shù)十次嘗試，楊濤順利構(gòu)建起實驗體系，得到了成功的實驗結(jié)果。
眼看還有時間，他們還額外補充了一個實驗。這些努力打動了那位嚴格的審稿人，他專門寫了一長段的回復(fù)，表達對他們的認可。“補充的實驗和數(shù)據(jù)都很好，建議直接發(fā)表。”審稿人如是說。
科研趁年華
“科研生涯中的第一篇論文很重要。如果能夠在研究生期間發(fā)一篇比較好的論文，后面的路會走得相對順利一些。”楊濤笑道，“我的前兩篇論文都非常坎坷，大概得用大器晚成來形容。”
6年研究生、5年博后，楊濤眼看著一些同學(xué)成長為獨立PI，也有一些耗費了十年青春卻沒有成果，只能無奈轉(zhuǎn)行。
讓他堅持下去的，既有身邊榜樣的力量——像他一樣死磕一篇論文七八年的大有人在，也有從少年時建立起來的科研興趣。
楊濤
1991年，楊濤出生于安徽省蕪湖市的一個農(nóng)村家庭，從小就過著“散養(yǎng)”的生活。當(dāng)同村小伙伴們在嬉鬧玩耍時，楊濤卻更愿意在知識的海洋中暢游，課本、校園、田野，都是他珍貴的學(xué)習(xí)資源。
到了高中，受當(dāng)時生物老師的影響，楊濤下定決心，以后要考生物專業(yè)。此后，在中國農(nóng)業(yè)大學(xué)理科試驗班讀本科、來到320大院做科研，他身邊有了很多志同道合的人。
本科時，他和舍友經(jīng)常去北京的高校和研究所“蹭”講座，也時常聊起感興趣的科學(xué)問題，討論到半夜。讀研后，實驗室的師兄師姐們對科研充滿熱情，閑聊時，話題不自覺會拐到最新的文獻、可能的研究方向上。
“我們這一代人，骨子里還是認可個人奮斗的。”楊濤說道。
但這并不意味著要時刻緊繃神經(jīng)。楊濤也有著和很多年輕人一樣的愛好。聽音樂、看電影、在黃浦江邊跑步，都是他釋放科研壓力、擴展認知邊界的渠道。
來到上海讀研后，楊濤也學(xué)會了做菜。他習(xí)慣于看同一個菜的好幾個食譜，從中歸納總結(jié)出自己的做菜“protocol”。慢慢地，楊濤能夠除夕掌廚做十幾道菜，做的烤全羊更是受到了親友的一致好評。“代價就是，我這幾年長胖了十幾斤。”楊濤笑道。
楊濤做的菜
愛吃美食、愛做美食的楊濤，從生活點滴里汲取了不少科研靈感。而這些閑暇時光，也成為支撐他走過漫長科研之路的能量。
“科研的節(jié)奏有快有慢，這都很正常，但關(guān)鍵是不要放棄，要靠熱愛和內(nèi)驅(qū)力支撐不斷向前的步伐。”楊濤反復(fù)強調(diào)“科研趁年華”，因為年輕時的創(chuàng)造力是彌足珍貴的。當(dāng)一個人在科研中積累的內(nèi)容越多，越容易被固有的思路束縛。
未來，他所在的免疫與疾病研究團隊計劃圍繞腸道菌群如何影響免疫、衰老開展研究，探明其中機制。同時，繼續(xù)探索人類APOL2蛋白的功能，并據(jù)此開發(fā)一些具有臨床可行性的創(chuàng)新療法，在加快搶占重大慢病防控與老齡健康促進領(lǐng)域科技制高點新征程上，持續(xù)不斷為營養(yǎng)與健康所注入新動能。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4
文中圖片均由受訪者提供
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