文｜卜金婷
1月8日，鄭慶飛在朋友圈打趣道：“打卡了N正刊，感受是‘打過了，挺好的，以后再也不打了’。”談及原因，鄭慶飛坦言：“這項工作時間跨度太長了，工作量太大了。”
近日，這項耗時6年的成果終于在Nature雜志在線發表。研究首次報道了組蛋白單胺化動態過程的生化調控機制及其在神經節律性的作用，這一發現揭示了調控大腦生物鐘的一種全新機制。美國普渡大學藥學院助理教授鄭慶飛是第一作者。
如今，鄭慶飛在Nature、Nature Communications、PNAS、Nature Reviews Chemistry等期刊上發表過70余篇論文，其中以通訊作者和第一作者身份發表論文60余篇。他表示，這篇文章發表后自己的心情并沒有特別大的起伏，如果前幾年發表的話，或許人生軌跡會有所變化。
鄭慶飛
1 揭示全新機制，打破傳統認知
表觀遺傳學研究一直是鄭慶飛的興趣所在，他的本科畢業論文就是圍繞神經表觀遺傳學展開。這門學科旨在研究DNA序列不變的基礎上，基因表達發生的可遺傳變化。這些變化可以影響細胞的功能和表型，并且在發育、細胞分化以及疾病發生等過程中起著關鍵作用。
在真核細胞中，組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化學標記，就會影響到DNA分子上相應位置的基因能否被順利“讀取”。常見的表觀遺傳標記有組蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而這些新研究顯示，組蛋白的特定位置還會發生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。
2019年，美國紐約市西奈山伊坎醫學院Ian Maze課題組在Nature雜志上首次報道神經遞質5-羥色胺（即血清素）能夠進入細胞核使組蛋白發生共價修飾，產生組蛋白H3Q5殘基的五羥色胺化修飾（H3Q5ser），從而調控基因表達。
然而，細胞中組蛋白單胺化的動態過程是如何調控的？這個問題對研究表觀遺傳學至關重要。于是，當時同在紐約市做博士后的鄭慶飛與時任助理教授的導師Yael David討論之后立即找到Maze課題組尋求合作。深度交流后，雙方一拍即合。
此前的研究表明，谷氨酰胺轉氨酶2（TG2）能通過轉氨反應，把這些神經遞質“掛”到組蛋白特定位點上，因此它被稱作組蛋白單胺化的“書寫器”，但該修飾的其他調控元件（例如“擦除器”和“閱讀器”）還不為人知。
在該研究中，鄭慶飛發現，白天TG2將組胺連接到組蛋白H3的谷氨酰胺位點（H3Q5his），形成“清醒標簽”，抑制與睡眠相關的基因表達；夜晚則切換為5-羥色胺化，激活睡眠相關基因。這意味著TG2不僅是這些化學修飾的“書寫器”，還可以作為“擦除器”和“涂改器”，擦除或替換不同單胺標簽，從而對神經遞質濃度的變化作出響應。
這一機制打破了傳統認為組蛋白單胺化修飾相對靜態的認知。TG2的催化殘基C277通過形成硫酯中間體，與單胺類神經遞質發生親核取代反應，最終在組蛋白上形成穩定的異肽鍵。這種動態性使細胞能快速響應外界單胺類神經遞質的信號，實現基因表達的靈活調控。
在小鼠實驗中，該團隊發現下丘腦結節乳頭核（簡稱TMN，調控覺醒與睡眠的關鍵腦區）的組蛋白單胺化修飾呈現晝夜波動。白天組胺化修飾水平升高，通過電荷排斥作用抑制WDR5蛋白與組蛋白結合，進而關閉與睡眠相關的基因；夜晚則切換為5-羥色胺化，增強WDR5結合并激活睡眠相關基因。
這種“分子開關”機制解釋了大腦如何通過神經遞質化學信號直接調控表觀遺傳狀態，從而維持穩定的睡眠—覺醒周期。“新機制的發現為治療晝夜節律相關的疾病，例如失眠癥、抑郁等，提供了新的方向。”鄭慶飛告訴《中國科學報》。
2 并非科研上最重要的發現
這是鄭慶飛人生中的第一篇Nature文章。但他表示，這并非是他科研上最重要的一次發現。
讀博期間，鄭慶飛就發表了20多篇文章。當時，他報道了世界上第一個真正意義上能夠催化Diels–Alder反應的Diels–Alder酶的復合物晶體結構及其生化機制，“我們通過結構生物學發現了非常有趣的、獨特的酶學催化機制，可以說是我科研中最重要的發現”。
鄭慶飛在做實驗
剛開始做科研時，一個新的發現能讓鄭慶飛夜不能寐。如今，鄭慶飛已在這條路上“摸爬滾打”10多年，其間發表了70余篇文章，并順利拿到美國頂尖大學的教職。他打趣道，文章發表后，他的心情并沒有特別大的起伏，生活也沒有發生任何改變。前幾年發表的話，或許人生軌跡會有變化。
事實上，這篇文章曾被Science拒稿，修改后他們轉投了Nature。拒稿在科研中是常態，對此鄭慶飛說，“在我博士期間，重要發現被拒的時候可能好幾個月都悶悶不樂，甚至很多時候都不能理解拒稿的“無厘頭”原因。現在經歷多了，也就很淡定了。”
談及發論文的經驗，鄭慶飛表示，首先，不能為了“打卡”而“打卡”，發表文章應該是水到渠成的，可以在一年或者幾年內做階段性的總結，相當于做一個研究綜述，不能發表的話也可以作為實驗室的內部參考；其次，做科研不要“兩點一線”，需要留一定發散的空間，重大的發現往往不是能預測出來的；最后，選題要有一定的品味，也要切合實際。
在普渡大學任教時，他告訴學生做科研的“2I2C”原則，2I即Innovative（創新）和Independent（獨立），2C即Critical（批判性）和Creative（創造性）。“我希望我的學生能做到這4點，才能讓科研上出現的問號最終變成感嘆號，而不是一個平平無奇的句號。”
3 家人不理解：做博士后是走上了“不歸路”
東北小鎮少年高考考入清華，再成為美國頂尖高校教授，10年間發表70余篇論文……這些在外人眼中看似“開掛”的學習和科研經歷，源于鄭慶飛不斷的堅持和勇往直前的決心。
記者問他：“您是家里的第一個博士生嗎？”
鄭慶飛回答：“何止是第一個博士生，甚至是家里第一個高中生。”
鄭慶飛出生于中國老牌工業基地哈爾濱。在家里長輩眼中，學一門技術意味著能找到一份體面的工作，“讀化學、出國做博后讓他們覺得我走上了一條‘不歸路’。”
中學時，鄭慶飛就對化學產生了濃厚興趣。高二結束那年，鄭慶飛順利拿到了全國化學比賽一等獎。因此，在高考填報志愿時，鄭慶飛自然而然地將化學作為第一志愿。然而，迎來的是家人鋪天蓋地的指責。“幸好我考上的是清華，如果是其他學校，他們的反對聲音估計就更大了。”
本科時，囿于經濟條件，鄭慶飛開始自食其力，通過做競賽輔導賺取生活費和學費。2012年，鄭慶飛來到中國科學院上海有機化學研究所碩博連讀。博士第一年宿舍離實驗室有將近1小時的路程，為了抓緊時間做科研，實驗室的一張空實驗臺便成了他第一學期經常過夜睡覺的地方。
然而，困難接踵而至。
博士求學初期，父親確診癌癥對鄭慶飛的沖擊很大，他甚至萌生了放棄的念頭。幸運的是，他的博士生導師、中國科學院上海有機化學研究所劉文教授給予了他學業和生活方面的雙重支持，讓他度過了人生低谷。“劉老師不僅在生活上幫助我，在科研上的教導也讓我終身受益。他對待科研一絲不茍，如今我在選課題、解決問題、寫文章、管理實驗室等方面的風格，很大程度都受到了劉老師潛移默化的影響。”
鄭慶飛與博士生導師劉文教授
2017年，鄭慶飛來到美國紀念斯隆—凱特琳癌癥中心，從事博士后研究工作。當時他租了大約20平的小型公寓，每月租金卻高達2000美元，這導致他的生活捉襟見肘。不過，在鄭慶飛看來，只要能做喜歡的事，一切付出都是值得的，科研帶來的成就感可以將一些消極的想法吹得煙消云散。
鄭慶飛記得，2018年第一次回國時，外公一直催促他找工作。“在他們眼里，做博后還是在讀書，他們都不覺得我已經工作了。”
“輕舟已過萬重山。”如今提起這些過往，鄭慶飛可以云淡風輕地侃侃而談，仿佛在講述一段無關緊要的故事。“現在不需要考慮房租了，無論是生活還是科研，都比以前好太多了。”
未來，鄭慶飛想做有突破性和代表性的事，比如發現和命名一些領域內新的東西；此外，他想做更有意義的事，側重于教書育人，致力于科普，“以后想科普一些熱門的話題，增強大眾的科學思考意識”。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3
本文鏈接：http://www.gxcspki.cn/news-8-1525-0.html10年發表70余篇論文，實驗臺曾是他的床
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